可作为用药安全性的指标有 儿童用药须重视辅料安全性

编者按，某制药企业对一种解热镇痛类中成药的口服溶液拟申请将其原有的适用人群(12岁以上～成年人 )，按照"每千克体重的服用标准"扩大至婴幼儿(6个月～2岁)。这看似简单的服用对象的改变，却可能存在着较大的安全隐患。本期我们邀请从事口服液制剂生产的有关专家，通过分析这种口服液的生产处方，来说明更改药物适用年龄范围可能存在的安全问题。希望通过这个例子和对处方中辅料的分析，能引起药品研发生产者对辅料安全性的关注。

做客专家

由于口服液体制剂(包括溶液剂，糖浆剂，混悬剂，干混悬剂等)具有服用方便，起效快，口感好的特点，所以该剂型在儿科药物制剂的处方设计中经常使用。考虑到儿童在不同生长发育期各器官的生理功能状态的不同，儿童药物的剂型设计除应注重疗效外，安全性必须放在首位予以考虑。这其中除了药物有效成分外，药用辅料也是直接影响到药物安全性的重要因素之一。

据了解上述申请药品除含有三种主要治疗成分和大量蔗糖外，处方中有抑菌剂苯甲酸钠、助悬剂和稳定剂黄原胶以及若干种人工合成的矫味剂和着色剂等辅料。分析这个处方，三种主要治疗成分均为OTC复方制剂的活性成分，均可应用于儿童制剂，只要按照不同年龄和体重给药，其安全性和疗效应该有保证。所以本品安全隐患主要来自处方中苯甲酸钠、黄原胶等辅料的选择和用量。

处方中苯甲酸钠是常用的抑菌剂，欧盟收载作为食品添加剂使用，美国FDA《非活性成分指南》中，苯甲酸钠可用于口服溶液、混悬剂、糖浆剂、片剂以及外用和阴道用制剂中。苯甲酸钠在肝脏中代谢为马尿酸由尿排出，对于慢性肝病患者服用含有大量苯甲酸钠的制剂时要特别小心。此外苯甲酸钠对胃肠也有一定的刺激性，曾有报道，苯甲酸及其钠盐可致变态反应的发生。对苯甲酸钠的允许日最大摄取量折算成苯甲酸的量为5毫克/千克体重，人口服苯甲酸的最小致死剂量为50 0毫克/千克体重。没有文献证明苯甲酸及其钠盐不能用于儿科制剂。从《美国临床开云电子平台手册》(PDR)以及国外上市的类似产品的说明书中可知，该辅料也可用于儿童，但目前尚无苯甲酸钠在儿童产品处方中确切用量的依据。因此对于6个月～2 岁的婴幼儿，尤其是小于1岁的婴儿，身体各器官特别是肝脏及消化道尚在发育过程中，将原本用于成人的处方不作任何调整、仅通过简单的"按体重大小调整服用量"而将适用人群扩大到6个月～2岁的婴幼儿，处方中的苯甲酸钠是否会损伤婴幼儿尚未发育完全的肝脏?这应当引起药品研发人员以及申请者的高度重视与关注。

黄原胶为一种高分子多糖，分子量大约为2×106。从化学结构看，黄原胶的每个重复单元含有5个糖残基( 包括两个葡萄糖、两个甘露糖和一个葡萄糖醛酸)。聚合物骨架由4个β-D-葡萄糖的重复单元通过1，4糖苷键连接构成，因此其结构与纤维素基本相同。黄原胶在口服和局部制剂、化妆品以及食品中广泛使用。世界卫生组织(WHO)规定10毫克/千克体重。所以考虑到婴幼儿的发育情况，在设计口服制剂中应该结合我国婴幼儿的平均体重，在保证制剂物理稳定性的情况下，酌情使用该辅料。此外针对处方中加入的人工合成香精、矫味剂以及着色剂，考虑到儿童或婴幼儿用药的安全性，也应尽量少用这些辅料。

儿童用药处方设计中辅料的选择及用量除需要考虑制剂的物理、化学以及生物学的稳定性外，了解辅料基本的安全性试验数据和文献资料非常重要，在剂型设计以及在处方筛选过程中应结合药物具体的用法用量、治疗周期、适应证以及适用人群全面综合地对辅料进行筛选。总之，在儿童口服液体制剂的处方设计中，除应重视其有效成分的合理配方，还应在处方设计和筛选过程中关注主要辅料的选择和用量，以使儿童用药的安全性得到保障。